우울증 치료제 효과가 반밖에 안되던 이유가…뇌 당사슬 교란서 원인 찾아

우울증을 일으키는 새로운 기전이 규명됐다. 기존 우울증 치료제는 효과가 절반 정도에 불과하다. 기초과학연구원(IBS)은 기억 및 교세포 연구단(전 인지 및 사회성 연구단) 이창준 단장, 이보영 연구위원 연구팀이 만성 스트레스가 뇌 이마 쪽 전전두엽의 단백질 분자 끝에 결합하는 당(탄수화물) 사슬을 교란시켜 우울증을 유발한다는 새로운 뇌 분자 기전을 규명했다고 5일 밝혔다. 우울증은 심리적·환경적·유전적 요인이 복합적으로 작용하기 때문에 다양한 발병기전이 보고돼 왔다. 그러나 실제 치료제는 대부분 신경전달물질 조절에 주로 집중, 세로토닌 조절 기반 항우울제를 가장 널리 썼다. 그러나 이는 효과를 보이는 환자가 절반에 그치는 단점이 있었다. 연구팀은 단백질 기능과 안정성을 조절하는 '당쇄화'에 주목했다. 당쇄화는 단백질에 작은 당(탄수화물) 사슬이 붙어 단백질 구조와 기능을 바꾸는 과정이다. 암·바이러스 감염·퇴행성 질환 등 다양한 질환에서 중요한 분자 기전으로 주목받아 왔다. 연구팀은 먼저 고성능 질량분석기를 이용해 정상 생쥐의 뇌 9개 영역의 'O-당쇄화' 조성과 양상을 정밀 분석한뒤, 뇌 부위마다 서로 다른 당쇄화 특성이 있음을 확인했다. 이후 만성 스트레스 모델 생쥐의 뇌를 정상 뇌와 비교한 결과, 전전두엽을 포함한 일부 영역에서 'O-당쇄화'에 뚜렷한 변화가 나타나는 것을 확인했다. 특히 단백질에 붙은 당 사슬 말단에 시알산(sialic acid)이 덧붙어 안정성을 높이는 시알산화(sialylation)가 줄어들고, 이를 담당하는 당전이효소(St3gal1) 발현이 감소하는 것도 확인했다. 연구팀은 이 효소 감소가 실제 우울증 행동에 미치는 영향을 확인하기 위해 정상 생쥐와 스트레스 모델 생쥐의 전전두엽에서 효소 발현을 조절하는 실험을 진행했다. IBS 기억 및 교세포 연구단 서영숙 선임연구원(제1저자)은 "정상 생쥐 전전두엽에 효소의 발현을 억제하자 스트레스를 받지 않았음에도 의욕 상실, 긴장 증가 등 우울증 증상이 나타났다"며 "반대로 스트레스 모델 생쥐의 전전두엽에서 효소의 발현을 증가시키자 우울증 증상이 완화되는 결과를 확인했다"고 말했다. 이는 당전이효소(St3gal1) 감소가 우울증 증상을 직접 유발하고 조절하는 핵심 분자 요인라는 것을 의미한다는 것. 연구팀은 또 단백질 분석과 전기생리학적 신호 측정 실험을 통해, 당전이효소(St3gal1_ 감소에 따라 신경세포 연결 단백질인 뉴렉신2(NRXN2)의 당 사슬 구조가 불안정해지고, 뇌 회로 균형을 유지하는 억제성 신경세포의 기능이 저하되는 것도 확인했다. 작은 당 사슬 변화가 뇌 회로의 연결과 균형을 담당하는 핵심 요소 모두에 영향을 미쳐, 결국 감정 조절 시스템 전체가 무너질 수 있다는 것이다. 이보영 연구위원은 “이번 연구는 뇌의 당쇄화 이상이 우울증 발병과 직접적으로 연결됨을 보여줬다”며, “신경전달물질 중심의 기존 접근을 넘어, 새로운 우울증 치료 및 진단 표적 발굴로 이어질 수 있는 중요한 단초가 될 것”이라고 말했다. 이창준 연구단장은 “우울증은 사회적 부담이 큰 질환이지만 기존 치료제에는 분명한 한계가 있다”며, “이번 성과는 우울증 치료뿐만 아니라 PTSD(외상후스트레스장애), 조현병 등 다른 정신질환 연구로 확장될 수 있어, 보다 광범위한 치료 전략 개발로 이어질 수 있을 것”이라고 강조했다. 연구결과는 미국과학진흥협회(AAAS) 발간 다학제분야 대표 저널 '사이언스 어드밴시스(Science Advances, 2025 JCR IF=12.5, 5year IF=14.1)'에 지난 4일(한국시간) 온라인으로 게재됐다.