오직 한 사람을 위해···희귀 질환, 맞춤 치료제 개발 가능해진다

미국 보스턴 인근에 사는 5살 소녀 이펙 쿠주는 모세혈관 확장성 운동실조 증후군(A-T, ataxia-telangiectasia)이라는 희귀병을 안고 태어났다. A-T는 자발적 운동을 조절하는 능력이 손상되고 모세혈관이 영구적으로 확장되어 점막과 피부에 붉은 병변이 생기는 등의 증상이 나타나는 유전성 복합신경 퇴행성 질환이다. 1-4세 사이에 발병하며, 시간이 지남에 따라 몸을 가누기 어려워지고 면역이 약해져 암 발생 위험이 크다. 이같은 희귀 질환은 사망률이 높더라도 환자 수가 적어 제약 회사들이 치료제 개발에 좀처럼 나서지 않는다. 하지만 이펙은 병의 원인이 된 자신의 유전자 변이를 교정할 수 있는 맞춤형 치료제 덕분에 증상 악화를 막고 있다. 이 약은 이펙의 특정 유전자를 겨냥해 오직 이펙만을 위해 만든 치료제이다. 유전체 분석에 기반한 초고도 개인 맞춤형 치료제를 개발하려는 시도의 일환이다. 김진국 KAIST 의과학대학원 교수는 A-T 환자를 지원하는 재단인 미국 'A-T 환아 프로젝트(A-T Chinldren's Project)' 및 하버드대 의과대학과 협업해 이펙을 위한 맞춤 치료제 '아티펙센(atipeksen)'을 개발했다. DNA에서 단백질로 유전정보를 전달하는 메신저(m)RNA와 결합해 문제가 되는 유전자의 발현을 막거나 오류를 교정하는 '안티센스 올리고핵산염(ASO)'를 활용했다. 김 교수는 앞서 2019년 하버드 의과대학 박사후연구원으로 근무하며 희귀 뇌질환을 앓는 밀라라는 어린이를 위한 환자맞춤형 치료제 '밀라센(milasne)'을 개발하기도 했다. 김 교수 등 공동연구팀은 이같은 연구 성과를 반영한 논문을 12일(현지시간) 학술지 '네이처'에 게재했다. 희귀 질환 환자에 대한 맞춤형 치료제 개발의 가능성을 제시하고, 유전체 기반 진단으로 발병 가능성이 있는 사람을 증상이 시작되기 전 선별하는 방법을 보였다. 희귀 질환 환자 맞춤형 치료에 가이드라인이 되리라는 기대다. 연구팀은 질환이나 약물에 대한 반응에 유전적 요인이 미치는 영향을 파악하기 위해 유전체 내 모든 염기서열을 한번에 분석하는 전장유전체 분석을 활용, 환자 맞춤형 치료제 개발이 가능한 환자가 전체의 10% 정도 된다는 것을 밝혔다. 기존 유전자패널 검사로 찾을 수 있는 치료 가능 환자는 전체의 4.3% 정도였다. 유전성 희귀 질환 환자 중 맞춤형 치료를 받을 수 있는 사람을 2배 늘인 것이다. 또 이같은 유전체 검사를 통해 증상이 나타나기 전 미리 환자들을 찾아내는 체계를 제시해 검증했다. 조기에 치료를 시작할 수 있어 치료 효과를 높일 수 있다. 이런 과정을 거쳐 증상이 나타나기 전 발견하고, 환자맞춤형 치료가 가능한 돌연변이를 확인하여 치료를 시작할 것이 이펙의 사례이다. 지금까지는 진단이 되더라도 대부분의 경우 치료제가 없었다. 그러나 이번 연구로 같은 질환이라도 돌연변이에 따라서 환자맞춤형 치료가 가능할 수 있음이 확인됐다. 이에 따라 유전체 기반 진단이 확산돼 환자를 조기 진단하고 하고 치료를 고려할 수 있을 것으로 기대된다. 앞으로 유전체 기반 진단 비용이 크게 떨어지면 이를 환자뿐 아니라 신생아에게도 적용, 증상이 시작되기 전 진단하고 환자맞춤형 치료가 시작되는 사례가 많아질 것으로 언구진은 기대했다. 희귀 질환 진료가 진단 중심에서 치료 중심으로 바뀌는 것이다. 김진국 교수는 "환자맞춤형 치료 전략은 현재 기술적 이유로 뇌, 눈, 간에 영향을 미치는 질환들에만 적용할 수 있지만 추후 기술 개발을 통해서 다른 질병들에도 적용될 가능성이 있다"라고 밝혔다. 이번 연구는 한국연구재단 해외우수과학자유치사업Plus(Brain Pool Plus) 사업, 기초연구실 사업, 국가바이오빅데이터 사업, 의사과학자양성 사업, 아산사회복지재단의 지원을 받아 수행됐다. 논문 제목은 A FRAMEwork for individualized splice-switching oligonucleotide therapy이다.